La ciudad toma su nombre del río que lo vió nacer. La palabra Gualeguaychú es una deformación del término guaraní Yaguarí Guazú: Yaguar: Tigre; I: Río; Guazú: Grande,
o sea "Río del Tigre Grande". Según estudiosos de la toponimia hay otras definiciones como "Agua de andar lento" o "Río de las cuevas de los chanchos.
Los indígenas que poblaban las tierras entrerrianas pertenecían a diversos grupos del litoral. Los mepenes y los mocoretás vivían en el noroeste; en el sur habitaban los tímbúes, chanás y mebguás, pobladores también del Delta; los charrúas se desplazaban por las zonas próximas al río Uruguay. Todos eran amigos del agua y excelentes conocedores de ríos y arroyos, viajaban sobre piraguas construidas por ellos mismos y manejaban con destreza el arco y la flecha